Dans une recherche récente, on vient d’identifier un nouveau mécanisme biochimique complexe impliqué dans la hausse du risque de dépression associée au stress chronique, ce qui pourrait mener au développement de nouveaux antidépresseurs.
Le trouble dépressif majeur est l’un des troubles psychiatriques les plus fréquents, avec environ 10% de la population qui est touchée, au moins une fois, par une dépression au cours de sa vie.
Plusieurs facteurs sont évidemment en jeu dans la genèse de ces épisodes dépressifs, mais un de ceux qui ont reçu énormément d’attention est la contribution du stress chronique à la hausse du risque de développer un trouble de l’humeur.
Le stress modéré et épisodique, qui est très courant dans le cadre de nos vies quotidiennes, est en général inoffensif pour la santé et peut même procurer des bénéfices concrets en ce qui concerne la survie (hausse d’attention, de concentration et de réaction, résilience).
En revanche, lorsqu’il devient chronique, le stress peut perturber en profondeur l’équilibre du corps, autant du point de vue physique que psychologique, et hausser considérablement le risque de maladies physiques et mentales.
Neurones surexcités
La recherche des dernières années a montré qu’une toute petite région du cerveau, nommée habenula (Hb), était particulièrement vulnérable au stress chronique.
Les neurones situés dans la portion latérale de cette région (la LHb) sont suractivés par plusieurs stresseurs, ce qui dérègle l’équilibre des protéines enzymatiques qui sont présentes dans les synapses et participent à la transmission des signaux nerveux.
Ce phénomène semble jouer un rôle très important dans le développement de la dépression, car plusieurs études réalisées au cours des dernières années indiquent que l’activation soutenue des neurones LHb semble suffisante pour produire les symptômes caractéristiques de la dépression (1).
Recyclage défectueux
Selon une recherche récente, cette suractivation des neurones de la LHb serait causée par une perturbation d’un mécanisme nommé autophagie, le processus utilisé par les cellules pour éliminer les molécules dysfonctionnelles qui s’accumulent avec le temps (2).
Lorsque cette activité de recyclage est normale, la cellule parvient à maintenir l’équilibre de ses constituants (comme les récepteurs aux neurotransmetteurs dans le cas des neurones); en revanche, lorsque l’autophagie est compromise, il y a déséquilibre dans les niveaux de ces protéines et une perturbation majeure des fonctions cellulaires causée par l’accumulation de ces déchets métaboliques.
Il semble que c’est exactement ce qui se produit dans les conditions de stress chronique: les chercheurs ont observé que chez des animaux exposés à des stresseurs chroniques bien connus pour induire l’apparition de symptômes dépressifs (isolement social, par exemple), le processus d’autophagie est complètement déréglé au niveau des neurones de la LHb, ce qui cause une accumulation excessive de certains récepteurs impliqués dans le développement de la dépression (récepteurs du glutamate).
À l’inverse, les effets antidépresseurs de la paroxétine (un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine) et de la kétamine étaient corrélés à une activation de l’autophagie, ce qui indique que ce processus joue réellement un rôle important dans la genèse de la dépression.
Ces résultats excitants suggèrent donc qu’il serait possible de renverser rapidement l’hyperactivité de la LHb et le risque de dépression qui en découle, en améliorant le processus d’autophagie au niveau de ces neurones.
L’identification biochimique d’activateurs spécifiques de l’autophagie pourrait donc représenter une nouvelle stratégie pour la découverte de nouveaux antidépresseurs en vue du traitement de ces troubles très incapacitants.
(1) Cameron S et coll. «The disappointment centre of the brain gets exciting: a systematic review of habenula dysfunction in depression», Transl. Psychiatry 2024; 14: 499.
(2) Yang L et coll. «Stress dynamically modulates neuronal autophagy to gate depression onset», Nature, publié le 9 avril 2025.